การผ่าตัดโดยอาศัยกล้องขยายในการผ่าตัด(Microscope) โดยผ่านช่องจมูกหรือทางด้านบนของเหงือกด้านบนผ่านช่องจมูก ที่เรียกกันว่า Transsphenoidal Approach
Acromegaly และ Gigantism รักษาด้วยการผ่าตัดเนื้องอกออกไป การผ่าตัดมักใช้วิธี Transsphenoidal microsurgery โดยการส่องกล้องเข้าทางจมูก ผ่าน sphenoid sinus น้อยรายที่จำเป็นต้องผ่าตัดเปิดกะโหลก ถ้าแพทย์สามารถตัดเนื้องอกออกได้หมด ระดับของ GH ในเลือดจะลดลงจนเป็นปกติ ถ้าแพทย์ไม่สามารถตัดออกได้หมด ระดับของ GH ในเลือดจะยังคงสูงอยู่ แพทย์จะให้การรักษาต่อด้วยยากลุ่ม Somatostatin analogue (Octreotide) เพื่อลดการสร้าง GH หรือยากลุ่ม Pegvisomant ที่ยับยั้งการออกฤทธิ์ของ GH ยากลุ่มแรกจะฉีดเดือนละครั้ง ขณะที่ยากลุ่มหลังจะฉีดวันละครั้ง ผู้ป่วยบางรายอาจได้รับการพิจารณาฉายรังสีในปริมาณน้อย ๆ ทุกวันเพื่อลดขนาดของก้อนที่เหลืออยู่ด้วย
ข้อดี การผ่าตัดต่อมใต้สมองผ่านโพรงจมูก (transsphenoidal surgery)
ข้อดีของการผ่าตัดชนิดนี้ ก็คือ หลีกเลี่ยงการผ่าตัดที่ต้องผ่านบริเวณเนื้อสมองดังเช่น วิธีที่ 1 ซึ่งอาจจะมีการกระทบกระเทือนหรือเกิดผลแทรกซ้อนต่อสมองได้ แต่วิธีนี้เหมาะสำหรับกรณีที่เนื้องอกมีขนาดไม่ใหญ่ และไม่ลุกลามเข้าไปที่บริเวณฐานสมองมากนัก
ในรายที่จำเป็นต้องรักษาด้วยการผ่าตัด เดิมการผ่าตัดจะใช้วิธีแบบธรรมดาคือ การโกนศีรษะหมด และเปิดแผลและกะโหลกศีรษะขนาดใหญ่ประมาณฝ่ามือ เพื่อลงไปในสมองและทำการผ่าตัดเอาเนื้องอกออก ซึ่งหลังผ่าตัดผู้ป่วยจำเป็นต้องพักฟื้นนาน ต้องได้รับยาแก้ปวดในปริมาณมากเพราะแผลมีขนาดใหญ่ หากเป็นสุภาพสตรีก็มักมีความรู้สึกอายไม่กล้าเข้าสังคมเนื่องจากหลังผ่าตัด ศีรษะจะล้าน เพราะมีการโกนผมออกทั้งหมด
ในปัจจุบัน โรคเนื้องอกต่อมใต้สมองเกือบทั้งหมดจะได้รับการผ่าตัดด้วยวิธีการแบบแผลเล็ก เจ็บน้อย ซึ่งอาจด้วยวิธีการผ่าตัดผ่านแผลเหนือคิ้ว (Keyhole supraorbital) หรือการผ่าตัดแบบไร้แผลด้วยการส่องกล้องผ่านทางรูจมูก ทั้งสองวิธีนี้ถือเป็นวิธี Minimally invasive (แผลเล็ก เจ็บน้อย) ทั้งคู่ ซึ่งทำให้ผู้ป่วยไม่ต้องทรมานจากการผ่าตัดแบบเดิม ๆ