สาเหตุสำคัญของโรคสมองเสื่อมยังสามารถระบุชัดได้
การศึกษาวิจัยแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงสองประเภทของเซลล์สมองสามารถพบได้บ่อยในผู้ที่เป็นโร
คสมองเสื่อม ซึ่งได้แก่ คราบจุลินทรีย์ (การจับตัวของโปรตีนที่โดยปกติไม่ก่อให้เกิดอันตราย ชื่อ
เบต้า-แอมีลอยด์) และ แทงเกิล (แทงเกิลของเส้นใยประกอบด้วยโปรตีนที่ผิดปกติ ชื่อ โปรตีนเทา)
ทั้งสองสิ่งนี้สามารถนำไปสู่การตายของเซลล์สมองได้ อย่างไรก็ตาม สาเหตุของภาวะเหล่านี้ยังไม่เป็นที่รู้จักในปัจจุบัน
นอกจากนั้น โรคสมองเสื่อมยังอาจเกิดขึ้นในกรณีที่หลอดเลือดในสมองได้รับความเสียหาย
โดยถูกอุดกั้นหรือโดยแตกออก ซึ่งจะป้องกันมิให้ส่งเลือดไปยังสมองได้ ผู้ที่เป็นโรคหลอดเลือดสมองที่มีความรุนแรงน้อย (ขนาดเล็กหรือชั่วคราว) อาจไม่สามารถรับทราบได้ว่าหลอดเลือดและเซลล์สมองของตนเองได้รับความเสียหายแล้วและมีความเสียงต่อโรคสมองเสื่อมสูงขึ้น โรคสมองเสื่อมบางอย่าง อาทิ โรคสมองเสื่อมที่มีสาเหตุจากการขาดวิตามิน บี12อันเนื่องมาจการการทานมังสะวิรัตเป็นระยะเวลานานอาจรักษาให้กลับคืนสู่สภาพปกติได้