เกิดจากเชื้อพิษสุนัขบ้า (rabies virus ซึ่งเป็น lyssavirus type 1 ในตระกูล Rhabdoviridae) ที่อยู่ในน้ำลายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ที่พบบ่อย คือ สุนัข แมวนอกจากนี้ยังพบในค้างคาว สัตว์ป่าต่างๆ ปศุสัตว์ (เช่น วัว ควาย แพะ แกะ หมู ลา อูฐ) สัตว์แทะ (เช่น กระรอกหนู) เชื้อจะเข้าสู่ร่างกายทางบาดแผลบนผิวหนัง โดยการถูกสัตว์กัด ข่วนหรือเลีย (สำหรับการเสีย จะต้องเสียถูกเยื่อเมือกหรือรอยแผลถลอกเล็ก ๆ น้อย ๆ เชื้อจึงจะเข้าได้ แต่ถ้าผิวหนังเป็นปกติดี เชื้อจะผ่านเข้าไปไม่ได้) เชื้อจะแบ่งตัวเพิ่มจำวน แล้วเดินทางขึ้นไปตามเส้นประสาทส่วนปลายเข้าสู่ไขสันหลังและสมอง หลังจากนั้น จะแพร่กระจายลงมาตามระบบประสาทส่วนปลายไปยัง อวัยวะต่าง ๆ รวมทั้งต่อมน้ำลาย บางครั้งเชื้ออาจเดินทาง เข้าสมองโดยไม่ต้องรอให้มีการแบ่งตัวเพิ่มจำนวน (ทำให้มีระยะฟักตัวของโรคนั้นกว่า 7 วัน) บางครั้งเชื้ออาจเข้าไปอาศัยอยู่ในเซลล์อื่น เช่น มาโครฟาจ (macrophage) เป็นเวลานานก่อนจะออกมาสู่เซลล์ประสาท (ทำให้มีระยะฟักตัวของโรคยาว)
ระยะฟักตัว (ระยะที่ถูกกัดจนกระทั่งมีอาการ) 7 วัน ถึง 6 ปี ส่วนใหญ่เกิดในช่วง 20-60 วัน หลังสัมผัสโรค ส่วนน้อยพบอาการหลังสัมผัสโรคมากกว่า 1 ปี ผู้ที่ถูกกัดที่หน้าและศีรษะรุนแรงมักมีระยะฟักตัวสั้น