อาการที่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคนี้ ได้แก่ มีไข้ปวดศีรษะรุนแรง อาเจียนมาก และคอแข็ง (คอแอ่นไปข้างหลัง และก้มไม่ลง)
ผู้ป่วยส่วนมากจะบ่นปวดศีรษะ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเวลามีการเคลื่อนไหวของศีรษะ (เช่น ก้มศีรษะ) มักจะปวดติดต่อกันหลายวัน และอาจรู้สึกปวดคล้ายศีรษะจะระเบิด กินยาแก้ปวดก็ไม่ช่วยให้ทุเลา
ส่วนอาการไข้ อาจมีไข้สูงตลอดเวลาหรือไข้ต่ำ ๆ ก็ได้ แล้วแต่สาเหตุ ถ้ามีสาเหตุจากพยาธิอาจมีไข้ต่ำ ๆหรือไม่มีไข้ก็ได้
ถ้าหากไม่ได้รับการรักษา ต่อมาผู้ป่วยจะมีอาการกลัวแสง (ตาไม่สู่แสง) กระสับกระส่าย สับสน ซึมลง เรื่อยๆจนกระทั้งหมดสติ
นอกจากนี้ยังอาจมีอาการกลัวแสง เห็นภาพซ้อนกลืนลำบาก แขนขาเป็นอัมพาตหรือชักติด ๆ กันนาน ๆ
ในเด็กอายุต่ำกว่า 2 ปี อาการอาจไม่ค่อยชัดเจนอาจมีไข้สูง กระสับกระส่าย ร้องไห้เสียงแหลม อาเจียน ชัก ไม่อยากนมและอาหาร
ในผู้ป่วยที่เป็นเยื่อหุ้มสมองอักเสบเฉียบพลันชนิดเป็นหนอง อาจมีอาการคล้ายไข้หวัดหรือเจ็บคอนำมาก่อนสัก 12-14 ชั่วโมง แล้วจึงเกิดอาการปวดศีรษะอาเจียน คอแข็ง
ในรายที่เป็นเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อเมนิงโกค็อกคัส (meningococcal meningitis) อาจมีผื่นแดงจ้ำเขียวขึ้นตามผิวหนังร่วมด้วย และอาจเกิดภาวะช็อกอย่างรวดเร็ว โรคนี้อาจพบระบาดได้ สามารถติดต่อทาง ระบบทางเดินหายใจ บ้านเราเรียกว่า ไข้กาฬหลังแอ่น
ในรายที่เป็นเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากไวรัส มักมีอาการเกิดขึ้นฉับพลันด้วยอาการไข้ ปวดศีรษะ อาเจียน คอแข็ง ซึม หรือชัก ส่วนมากจะมีอาการอยู่ประมาณ 2 วัน ถึง 2 สัปดาห์ แล้วค่อย ๆ หายจนเป็นปกติ ส่วนน้อยอาจมีโรคแทรกซ้อน
ถ้ามีสาเหตุจากเชื้อวัณโรคหรือเชื้อรา มักจะมีอาการเป็นไข้ต่ำๆ อ่อนเพลีย เพื่ออาหาร คลื่นไส้ อาเจียนนำมาก่อนประมาณ 2-3 สัปดาห์ ต่อมาจึงมีอาการคอแข็ง ปวดศีรษะรุนแรง หรือชัก
ถ้ามีสาเหตุจากพยาธิ มักมีอาการปวดศีรษะรุน แรง อาเจียน คอแข็ง บางรายอาจมีการอัมพาตของใบหน้าหรือแขนขา
ถ้ามีสาเหตุจากตัวจี๊ด อาจมีประวัติอาการของโรคพยาธิตัวจี๊ด นำมาก่อน
ถ้ามีสาเหตุจากเชื้ออะมีบา แรกเริ่มจะมีอาการคัดจมูก การรับรู้กลิ่นเสียไป ต่อมาจะมีอาการปวดศีรษะมาก โดยเฉพาะบริเวณ หน้าผาก ไข้สูง คลื่นไส้ อาเจียน คอแข็ง ซึม ชัก