เกิดจากเชื้อวัณโรค ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่มีชื่อว่า ไมโคแบคทีเรียทูเบอร์คูโลซิส (Mycobacterium tuberculosis) บางครั้งเรียกว่า เชื้อเอเอฟบี (AFB ซึ่งย่อมาจาก acid fast bacilli)
วัณโรคปอดส่วนมากติดต่อโดยการหายใจสูดเอาฝอยละอองเสมหะที่ผู้ป่วยปล่อยออกมาแขวนลอยอยู่ในอากาศขณะไอ จาม พูด หัวเราะ หรือร้องเพลง ซึ่งเชื้อวัณโรคในฝอยละอองเสมหะสามารถมีชีวิตอยู่ในอากาศนานหลายชั่วโมง ผู้ที่จะได้รับเชื้อให้ได้ปริมาณมากพอจนถึงขั้นติดเชื้อเป็นโรคได้จะต้องอยู่สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยเป็นเวลายาวนาน เช่น อยู่ในห้องเดียวกัน อยู่ในบ้านเดียวกัน
ส่วนการติดต่อโดยทางอื่นนับว่ามีโอกาสน้อยมากที่อาจพบได้ ก็คือ การที่เด็กดื่มนมวัวที่ได้จากวัวที่เป็นวัณโรคจากเชื้ออีกสายพันธุ์หนึ่งที่มีชื่อว่า Mycobacterium bovis โดยไม่ผ่านกรรมวิธีฆ่าเชื้ออย่างถูกต้อง
หลังติดเชื้อ 2-8 สัปดาห์ ร่างกายจะเกิดกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกันขึ้นมา คนส่วนหนึ่งสามารถกำจัดเชื้อได้หมดก็ไม่เป็นโรค ส่วนหนึ่ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็กเล็ก ไม่สามารถกำจัดเชื้อได้ ก็กลายเป็นโรคภายหลังติดเชื้อไม่นาน
ส่วนหนึ่งกำจัดเชื้อได้ไม่หมด เชื้อที่เหลือจะหลบซ่อนอยู่ในปอด และอวัยวะต่าง ๆ อย่างสงบ (บางรายเชื้ออาจแพร่กระจายจากปอดไปตามกระแสเลือด แล้วเข้าไปฝังตัวอยู่ในอวัยวะต่าง ๆ) โดยไม่มีอาการเจ็บป่วยเกิดขึ้นเรียกว่า การติดเชื้อวัณโรคแฝง (latent TB infection) ประมารร้อยละ 10 ของคนสกลุ่มนี้จะกลายเป็นวัณโรคในระยะต่อมา ซึ่งกว่าครึ่งหนึ่งจะเกิดอาการของโรคขึ้นมาภายใน 2 ปี หลังติดเชื้อ บางรายอาจกลายเป็นโรคในระยะหลายปีหรือนับเป็นสิงบ ๆ ปีต่อมา ทั้งนี้เกี่ยวข้องกับภาวะภูมิคุ้มกันของร่างกาย กล่าวคือ ตราบใดที่ภูมิคุ้มกันยังแข็งแรงก็จะไม่เกิดโรคขึ้นมา แต่เมื่อใดที่ภูมิคุ้มกันอ่อนแอ เชื้อที่หลบซ่อนอยู่ก็จะเกิดการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนเรียกว่า การปลุกฤทธิ์คืน (reactivation) จนทำให้เกิดเป็นวัณโรคขึ้นได้
ผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการเป็นโรคนี้ ได้แก่
- ผู้ที่มีภูมิคุ้มกันต่ำ ที่พบบ่อย คือ ผู้ป่วยเอดส์ (มีโอกาสเป็นวัณโรคในตลอดช่วงถึงร้อยละ 50 หรือ มากกว่าร้อยละ 10 ต่อปี) เบาหวาน ไตวาย ผู้ที่กินยาสตีรอยด์นาน ๆ หรือใช้ยาเคมีบำบัด ผู้ป่วยติดเชื้อบางชนิด (เช่น หัด ไอกรน ไข้หวัดใหญ่ เป็นต้น) ผู้ที่ตรากตรำงานหนักหรือมีความเครียดสูง
- ผู้ติดยาเสพติดหรือแอลกอฮอล์
- ผู้ที่มีภาวะขาดอาหาร คนจรจัด
- ผู้ที่อยู่ในสถานที่แออัด การระบายอากาศไม่ดีเช่นเรือนจำ ศูนย์อพยพ เป็นต้น
- ผู้ที่สัมผัสใกล้ชิดกับผู้ป่วยเป็นระยะยาวนานเช่น สมาชิกในบ้านผู้ป่วย เพื่อนร่วมห้องพักหรือห้องทำงาน
- บุคลากรสาธารณสุขที่ให้การดูและพยาบาลผู้ป่วย
- ผู้สูงอายุ (พบอุบัติการณ์สูงในกลุ่มอายุมากกว่า 65ปี)
- ทารกแรกเกิด