แผลเพ็ปติก เกิดจากความเสียสมดุลระหว่างปริมาณกรดที่หลั่งในกระเพาะอาหาร กับความต้านทานต่อกรดของเยื่อบุกระเพาะอาหารและลำไส้ ถ้าหากมีการหลั่งกรดมากเกิน หรือความต้านทานต่อกรด ลดลงก็ทำให้เกิดแผลเพ็ปขึ้นได้ ในปัจจุบันพบว่าสาเหตุสำคัญของการเกิดแผลเพ็ปติกได้แก่
1. การติดเชื้อเอชไพโลโร (H.pylori) ซึ่งเป็นแบคทีเรียแกรมลบ เชื้อนี้สามารถติดต่อโดยการกินอาหารหรือน้ำดื่มที่ปนเปื้อนเชื้อจากอจุจาระของผู้ติดเชื้อ แล้วเข้าไปฝังตัวอยู่ใต้เยื่อบุกระเพาะอาหาร ในระยะแรกอาจทำให้เกิดกระเพาะอาหารอักเสบ ซึ่งจะเป็นเรื้อรังนานเป็นแรมปีหรือนับเป็นสิบๆ ปี ต่อมาทำให้กลายเป็นแผลลำไส้เล็กส่วนต้น (พบเชื้อนี้ในผู้ที่เป็นแผลชนิดนี้ถึงร้อยละ 95-100) หรือแผลกระเพาะอาหาร (พบเชื้อนี้ในผู้ที่เป็นแผลชนิดนี้ถึงร้อยละ 75 – 85)
ในการติดตามผลการรักษาผู้ป่วยแผลเพ็ปติกด้วยการใช้กล้องส่องตรวจกระเพาะลำไส้ พบว่า การรักษาโรคแผลเพ็ปติกโดยวิธีดั้งเดิม (ให้ยาลดกรดและยาลดการสร้างกรด) นั้น ผู้ป่วยจะมีแผลกำเริบถึงร้อยละ 70-85 ใน 1 ปี แต่ในกลุ่มที่ได้ยาปฏิชีวนะกำจัดเชื้อเอชไพโลไรตามวิธีการรักษาแนวใหม่จะมีแผลกำเริบน้อยกว่าร้อยละ 5 ใน 1 ปี ดังนี้ ในวงการแพทย์ปัจจุบันจึงยอมรับว่า เชื้อนี้เป็นตัวการสำคัญของโรคแผลเพ็ปติกถึงแม้จะยังไม่มีความชัดแจนในกลไกของการทำให้เกิดแผลเพ็ปติกจากเชื้อนี้ก็ตาม บ้างสันนิษฐานว่าเชื้อชนิดนี้ทำให้กลไกในการต้านทานต่อกรดของเยื่อบุกระเพาะอาหารลดลง
2. การใช้ยาต้านอักเสบที่ไม่ใช่สตีรอยด์ ได้แก่ แอสไพริน และกลุ่มยาแก้ปวดข้อ (เช่น อินโดเมทาซิน ไอบูโพรเฟน นาโพรเซน เป็นต้น) พบว่าผู้ที่ใช้ยากลุ่มนี้เป็นประจำจะมีโอกาสเป็นแผลกระเพาะอาหารร้อยละ 10–30 และแผลลำไส้เล็กส่วนต้นร้อยละ 2 -20 และมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อน (เช่น เลือดออก แผลทะลุ) มากกาว่าผู้ที่ใช้ยากลุ่มนี้ถึง 3 เท่า ประมาณร้อยละ 1–2 ของผู้ใช้ยากลุ่มนี้เป็นประจำจะเกิดภาวะแทรกซ้อนภายใน 1 ปี ทั้งนี้เพราะยากลุ่มนี้ทำลายกลไกในการต้านทานต่อกรดของเยื่อบุกระเพาะอาหารและลำไส้ (โดยการยับยั้งไม่ให้กระเพาะหลั่งเมือกออกมาปกคลุมเยื่อบุกระเพาะอาหารและลำไส้) นอกจากนี้ ยากลุ่มนี้บางตัวยังมีฤทธิ์เป็นกรดซึ่งระคายต่อเยื่อบุกระเพาะอาหารและลำไส้โดยตรง
กลุ่มที่เสี่ยงต่อการเกิดแผลเพ็ปติกจากยากลุ่มนี้ได้แก่ ผู้สูงอายุ ผู้ที่ใช้ยากลุ่มนี้ในขนาดสูง ผู้ที่ใช้ยากลุ่มนี้นานๆ ผู้ที่ใช้ยากลุ่มนี้ร่วมกับสตีรอยด์ ผู้ที่มีประวัติเป็นแผลเพ็ปติกมาก่อน ผู้ที่มีภาวะเจ็บป่วยรุนแรง
3. ปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ บางอย่างอาจมีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคนี้ แต่บางอย่างอาจไม่มีความสัมพันธ์โดยตรง เช่น
- ประวัติการมีญาติพี่น้องเป็นแผลเพ็ปติก (อาจเกี่ยวข้องกับกรรมพันธุ์) ทำให้มีโอกาสเป็นโรคนี้มากขึ้นเป็น 3 เท่า
- การสูบบุหรี่ เพิ่มโอกาสของการเป็นแผลลำไส้เล็กส่วนต้น ทำให้การรักษาได้ผลช้า และทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนได้มากขึ้น
- ผู้ที่มีเลือดกลุ่มโออาจเสี่ยงต่อการเป็นแผลลำไส้เล็กส่วนต้นมากกว่าปกติ
- ความเครียดทางอารมณ์ ยังไม่มีข้อสรุปชัดเจนว่าเป็นสาเหตุของการเกิดแผลเพ็ปติกโดยตรงแต่พบว่าเป็นปัจจัยที่ทำให้ผู้ป่วยโรคนี้เป็นแผลกำเริบได้
- แผลลำไส้เล็กส่วนต้น ยังอาจพบร่วมกับโรคอื่นๆ เช่น ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานเกิน (hyperParathyroidism ซึ่งจะมีภาวะแคลเซียมสูง และแคลเซียม กระตุ้นให้กระเพาะอาหารหลั่งกรดมาก) กลุ่มอาการซอลลิงเกอร์เอลลิสัน (Zollinger Ellison syndrome ซึ่งเป็นเนื้องอกในตับอ่อนและลำไส้เล็กส่วนต้น ทำให้มีการหลั่งกรดและน้ำย่อยมากเกิน) ภาวะไตวายเรื้อรัง ตับแข็ง จากพิษแอลกอฮอล์ ถุงลมปอดโป่งพอง เป็นต้น
- แอลกอฮอล์ (ซึ่งเป็นส่าเหตุของกระเพาะอักเสบชนิดเยื่อบุกร่อน ทำให้มีเลือดออกในกระเพาะอาหาร) สตีรอยด์ และกาเฟอีน ยังไม่มีหลักฐานยืนยันว่าเป็นสาเหตุของแผลเพ็ปติกโดยตรง แต่ก็อาจทำให้ผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้เป็นแผลกำเริบได้ จึงควรหลีกเลี่ยงการใช้สารเหล่านี้ในผู้ป่วยแผลเพ็ปติก
- อาหารทุกชนิดไม่เป็นสาเหตุโดยตรงของการเกิดแผลเพ็ปติก แต่ถ้ากินแล้วทำให้มีอาหารกำเริบ (เช่น อาหารเผ็ดจัด เปรี้ยวจัด น้ำส้ม น้ำผลไม้) ก็ควรจะหลีกเลี่ยง